KOMPOSISI :
Tiap tablet mengandung,
Clozapine 25 mg

FARMAKOLOGI :
SIZORIL® tablet mengandung clozapine suatu senyawa antipsikosis 'atypical' yang aktifitasnya terhadap reseptor dopamine yaitu reseptor D1, D2, D3 dan D5 tidak terlalu kuat, akan tetapi menunjukkan aktivitas yang tinggi pada reseptor D4. Clozapine bekerja lebih aktif pada reseptor dopamine di daerah limbic dari pada reseptor dopamine di daerah striatal, itulah sebabnya clozapine bebas dari efek samping ekstrapyramidal. Clozapine mempunyai aktivitas antagonis pada reseptor adrenergik, kolinergik, histaminergik dan serotonergik.

INDIKASI :
Clozapine diindikasikan untuk mengobati skizoprenia resisten, yang tidak memberikan respon atau intoleran terhadap neuroleptik klasik.

KONTRA INDIKASI :
- Hipersensitif terhadap clozapine dan komponen obat ini.
- Penderita dengan riwayat granulositopenia /agranulositosis
- Kegagalan fungsi sumsum tulang
- Epilepsi yang tidak terkontrol
- Intoksikasi obat.
- Kolaps sirkulasi dan atau depresi CNS karena berbagai sebab.
- Gagal fungsi ginjal, hati dan jantung yang berat.

PERINGATAN :
- Clozapine dapat menyebabkan agranulositosis, penggunaannya harus dibatasi pada penderita skizoprenia yang resisten terhadap pengobatan Neuroleptik klasik, pada penderita yang mempunyai jumlah leukosit normal, dan yang menjalani pemeriksaan leukosit secara teratur (setiap minggu selama 18 minggu pertama kemudian dilanjutkan setiap bulan pada masa pemakaian dan 1 bulan setelah pengobatan selesai).
- Hati-hati penggunaan bersama obat yang menekan fungsi sumsum tulang & penggunaan bersama dengan obat anti psikosis kerja lama harus dihindari.
- Hindari mengemudikan kendaraan atau menjalankan mesin terutama pada minggu pertama terapi, karena clozapine dapat menyebabkan rasa kantuk dan menurunkan ambang bangkitan.
- Pemberian pada penderita dengan riwayat kejang, adanya gangguan kardiovaskular, ginjal atau hati harus dimonitor secara teratur.
- Penggunaan pada wanita hamil hanya apabila betul-betul diperlukan.
- Wanita menyusui yang memakai clozapine tidak boleh menyusui bayinya.
- Penggunaan pada anak belum ada data khasiat dan keamanannya
- Clozapine harus hati-hati diberikan pada penderita dengan pembesaran prostat dan penderita glaukoma sudut sempit.

EFEK SAMPING :
- Hematologi : granulositopenia, agranulositosis sering terjadi pada 18 minggu pertama pengobatan, penghentian obat harus segera dilakukan pada agranulositosis yang dapat mengancam jiwa, karena itu perhitungan WBC (white blood cell) merupakan hal yang harus dilakukan.
- Terhadap CNS : lelah, mengantuk, sedasi, pusing dan sakit kepala, mulut kering, pandangan menjadi buram, gangguan pengaturan temperatur, berkeringat merupakan efek samping yang dapat terjadi.
- Sistem cardiovaskuler : Tachycardia, hypotensi postural dengan atau tanpa sinkope dapat terjadi pada awal minggu pengobatan.
- Sistem saluran pencernaan : mual, muntah, konstipasi, ileus.
- Over dosis : tanda-tanda dan gejala ; Drowsiness, lethargy, arefleksia, coma, confusi, halusinasi, agitasi, delirium, kejang, hypersalivasi, mydriasis, termolability, hipotensi, kolapse, pneumonia aspirasi, dyspnea, depresi pernafasan.
Pengobatan : Bilas lambung, dengan atau pemberian karbon aktif pada 6 (enam) jam pertama setelah pemberian obat.

INTERAKSI OBAT :
- Obat-obat yang diketahui dapat menekan fungsi sumsum tulang tidak boleh digunakan bersamaan dengan clozapine.
- Clozapine dapat meningkatkan efek sentral dari alkohol, Inhibitor MAO, dan CNS depresan seperti : narkotik, antihistamin, benzodiazepin.
- Pemberian cimetidine, bersamaan dengan clozapine dosis tinggi, dapat meningkatkan kadar clozapine dalam plasma, sehingga meningkatkan efek samping.
- Pemberian bersamaan dengan lithium atau senyawa aktif-CNS lainnya dapat meningkatkan risiko Neuroleptic Maglinant Syndrome (NMS).
- Pemberian bersamaan dengan phenytoin akan menurunkan kadar clozapine dalam plasma.

ATURAN PAKAI :
Dosis harus disesuaikan untuk tiap individu.

Dosis permulaan (terapi awal) :
Hari pertama : 12,5 mg (½ tablet) 1 - 2 kali.
Hari kedua : 25 mg (1 tablet ) 1 - 2 kali.
Apabila dosis tersebut dapat ditoleransi dengan baik, dosis dapat ditingkatkan perlahan-lahan, dari 25 - 50 mg sampai mencapai 300 mg / hari, dalam 2 - 3 minggu.
Setelah itu apabila masih diperlukan, dosis sehari masih dapat ditingkatkan dengan 50 - 100 mg dalam setiap setengah minggu, lebih dianjurkan dalam interval per minggu.

Untuk penderita usia lanjut :
Pengobatan awal dianjurkan diberikan dalam dosis rendah, 12,5 mg sekali, pada hari pertama dan dapat dinaikkan 25 mg / hari.

Range dosis terapi :
Pada umumnya efikasi antipsikosis dicapai dengan dosis 200 mg sampai 450 mg/hari, diberikan dalam beberapa dosis terbagi. Pada beberapa pasien memerlukan dosis sampai 600 mg/hari. Total dosis/hari dapat diberikan dalam dosis terbagi dengan pembagian porsi terbesar adalah menjelang tidur.

Range dosis maksimum :
Untuk mendapatkan hasil terapi yang optimal sebagian kecil pasien memerlukan dosis yang lebih besar, dalam kasus yang dapat dipertanggungjawabkan dosis dapat diberikan sampai dengan 900 mg/hari. Kemungkinan meningkatnya efek samping (khususnya bangkitan) terjadi pada dosis di atas 450 mg / hari harus dipertimbangkan.

Dosis perawatan :
Setelah mendapatkan hasil terapi yang maksimum, beberapa pasien dapat dirawat dengan dosis yang lebih rendah. Dianjurkan untuk menurunkan dosis secara hati-hati. Pengobatan dapat diberikan paling sedikit selama 6 (enam) bulan. Jika dosis sehari tidak lebih dari 200 mg, pemberian sekali pada malam hari lebih dianjurkan.

Terapi akhir :
Pada saat merencanakan menghentikan terapi dengan clozapine, dianjurkan pengurangan dosis dilakukan secara bertahap dalam periode 1 sampai 2 minggu. Apabila penghentian pengobatan dengan clozapine harus dihentikan secara tiba-tiba (misal : karena leukopenia), pasien harus diperhatikan secara seksama terhadap gejala psikosis kambuhan.

Terapi ulangan :
Pada penderita yang mendapatkan dosis terakhir clozapine tidak lebih dari 2 (dua) hari, pengobatan harus diulangi lagi dengan 12,5 mg (½ tablet 25 mg) diberikan 1 sampai 2 kali pada hari pertama. Apabila dosis ini dapat ditoleransi dengan baik maka memungkinkan untuk menaikkan dosis sampai dosis terapi lebih cepat dari pengobatan pertama.

Perpindahan dari neuroleptik tertentu kepada clozapine :
Apabila pengobatan clozapine harus diberikan pada pasien yang sedang dalam pengobatan dengan neuroleptik tertentu, dianjurkan untuk menghentikan terlebih dahulu pemakaian neuroleptik tertentu tersebut dengan mengurangi dosisnya secara bertahap dalam jangka waktu kurang lebih satu minggu. Setelah penghentian penggunaan neuroleptik paling tidak selama 24 jam, pengobatan dengan clozapine dapat dilakukan seperti petunjuk pemakaiannya.
Pada umumnya clozapine tidak dianjurkan untuk dikombinasikan dengan neuroleptik klasik.

KEMASAN :
Dus, isi 5 strip @ 10 tablet
No. Reg. : DKL 0415617810 A1

HARUS DENGAN RESEP DOKTER

Simpan pada suhu (15 - 25)º C, terlindung dari cahaya

ENGLISH VERSION

COMPOSITION:
- SIZORIL 25 tablet, each tablet contains:
Clozapine ………….. 25 mg
- SIZORIL 100 tablet, each tablet contains:
Clozapine ………….. 100 mg

PHARMACOLOGY:
SIZORIL tablet contains clozapine is an atypical antipsychotic, it has only weak dopamine receptor-blocking activity at D1, D2, D3 and D5 receptors, but shows high potency for the D4 receptor. Clozapine effect more active at striatal, therefore clozapine free from extrapyramidal side effect. Clozapine has antagonist activity at adrenergic, cholinergic, histaminergic and serotonergic receptors.

INDICATIONS:
Treatment-resistant schizophrenic patients only, ie schizophrenic patients who are nonresponsive to or intolerant of classical neuroleptics

CONTRAINDICATIONS:
- Hypersensitive to clozapine or any excipient of this drug
- History of drug-induced granulocytopenia/agranulocytosis.
- Impaired bone marrow function
- Uncontrolled epilepsy
- Drug intoxication
- Circulatory collapse and/or CNS depressions of any cause
- Severe hepatic, renal or cardiac failure

PRECAUTIONS AND WARNINGS:
- Clozapine can cause agranulocytosis. Its use should be limited to schizophrenia patients who are non-responsive to or intolerant of classical neuroleptic drug treatment, who have initially normal leucocyte findings, and in whom regular leucocyte counts (weekly during the first 18 weeks, at least monthly thereafter throughout treatment and for 1 month after complete discontinuation of SIZORIL).
- Drugs known to have a substantial potential to depress bone marrow function should not be used concurrently with SIZORIL. In addition, the concomitant use of long-acting depot anti-psychotics should be avoided because of the impossibility of removing these medications, which may be potentially myelo-suppresive, from the body rapidly in situations where this may be required, eg granulocytopenia.
- Owing to the ability of SIZORIL to cause sedation and lower the seizure threshold, activities, eg driving or operating machinery should be avoided, especially during the initial weeks of treatment.
- Caution should be used in administering SIZORIL to patients having a history of seizures or other predisposing factors (cardiovascular, renal or hepatic disorders).
- Use in pregnancy & lactation: The drug should be used in pregnancy only if the expected benefit clearly outweighs any potential risk. Mothers receiving SIZORIL should not breast-feed
- Use in children: Safety and effectiveness in children have not been established.
- Caution should be used if clozapine given to patients with prostate enlargement and narrow-angle glaucoma.

ADVERSE REACTIONS:
- Haematological: Granulocytopenia and agranulocytosis occur within the first 18 weeks of treatment. Because immediate withdrawal of the drug is required to prevent the development of life-threatening agranulocytosis, monitoring of the WBC count is mandatory.
- CNS: Fatigue, drowsiness and sedation are among the most common side effects observed. Dizziness or headache may also occur.
- Cardiovascular system: Tachycardia and postural hypotension, with or without syncope, may occur, especially in the initial weeks of treatment.
- Gastrointestinal system: Nausea, vomiting, constipation, ileus.

OVERDOSAGE:
Symptoms: Drowsiness, lethargy, areflexia, coma, confusion, hallucinations, agitation, delirium, extrapyramidal symptoms, hyperreflexia, convulsions, hypersalivation, mydriasis, blurred vision, thermolability, hypotension, collapse, tachycardia, cardiac arrythmias, aspiration pneumonia, dyspnoea, respiratory depression or failure.
Treatment: Gastric lavage and/or the administration of activated charchoal within the first 6 hrs after ingestion of the drug.

DRUG INTERACTION:
- Drugs known to have a substantial potential to depress bone marrow function should not be used concurrently with SIZORIL.
- Clozapine may enhance the central effects of alcohol, MAOIs and CNS depressants, eg narcotics, antihistamines and benzodiazepine.
- Administration of cimetidine concomitantly with high-dose SIZORIL therapy was associated with increased plasma clozapine levels and the occurrence of adverse effects.
- Concomitant use of lithium or other CNS-active agents may increase the risk of development of neuroleptic malignant syndrome (NMS).
- The concomitant use of phenytoin has been found to decrease the clozapine plasma concentration.

DOSAGE AND ADMINISTRATION:
The dosage must be adjusted individually.
Starting therapy:
1st day: 12.5 mg (½ tablet of SIZORIL 25), 1-2 times.
2nd day: 25 mg (1 tablet of SIZORIL 25), 1-2 times.
If well tolerated, the daily dose may then be increased slowly in increments of 25-50 mg in order to achieve a dose level of up to 300 mg/day within 2-3 weeks. Thereafter, if required, the daily dose may be further increased in increments of 50-100 mg at half-weekly or preferable weekly intervals.

Elderly patients:
It is recommended to initiate treatment at a particularly low dose (12.5 mg given once on 1st day) and to restrict subsequent dose increments to 25 mg/day.

Therapeutic dose range:
In most patients, antipsychotic efficacy can be expected with 200-450 mg/day given in divided doses. Some patients may require doses up to 600 mg/day. The total daily dose may be divided unevenly, with the larger portion at bedtime.

Maximum dose range:
To obtain full therapeutic benefit, a few patients may require larger doses, in which case judicious increments are permissible up to 900 mg/day. The possibility of increased adverse reactions (in particularly seizures) occurring at doses >450 mg/day must be borne in mind.

Maintenance dose:
After achieving maximum therapeutic benefit, many patients can be maintained effectively on lower doses. Careful downward titration is therefore recommended. Treatment should be maintained for at least 6 months. If the daily dose does not exceed 200 mg, as single administration in the evening may be appropriate.

Ending therapy:
In the event of planned termination of SIZORIL therapy, a gradual reduction in dose over a 1 to 2 weeks period is recommended. If abrupt discontinuation is necessary (eg because of leucopenia), the patient should be carefully observed for the recurrence of psychotic symptoms.

Restarting therapy:
In patients in whom the interval since the last dose of SIZORIL exceeds 2 days, treatment should be re-initiated with 12.5 mg (½ of SIZORIL 25 tablet) given once or twice on the 1st day. If this dose is well tolerated, it may be feasible to titrate the dose to the therapeutic level more quickly than is recommended for initial treatment.

Switching from a previous neuroleptic to SIZORIL:
When SIZORIL therapy is to be initiated in patients undergoing oral neuroleptic therapy, it is recommended that the other neuroleptic should first be discontinued by tapering the dosage downwards over a period of approximately 1 week. Once the neuroleptic is completely discontinued for at least 24 hrs. SIZORIL treatment can be started as previously described. It is generally recommended that SIZORIL should not be used in combination with classical neuroleptic.

PRESENTATIONS:
SIZORIL 25 tablet : Box, 5 strips @ 10 tablets
SIZORIL 100 tablet: Box, 3 strips @ 10 tablets